醫藥級泊洛沙姆

簡(jiǎn)要描述：醫藥級泊洛沙姆
泊洛沙姆（Poloxamer）為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名為普蘭尼克（Pluronic）。這是一類(lèi)新型的高分子非離子表面活性劑。

產(chǎn)品型號： 1

所屬分類(lèi)：藥用泊洛沙姆188

更新時(shí)間：2019-11-14

聯(lián)系我們 在線(xiàn)咨詢(xún)

醫藥級泊洛沙姆

1、作乳化劑和穩定劑：Poloxamer188（Pluronic F68）作為一種水包油乳化劑是目前用于靜脈乳劑極少數合成乳化劑之一。用量0.1%～5%。用本品制備的乳劑，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高。物理性質(zhì)穩定，能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。應用舉例:注射用脂肪乳輸液，Lipomul的處方:棉子油150g，大豆磷脂12g，Pluronic F68 3g，葡萄糖40g，注射用水加至100ml。

2 作增溶劑：本品可因表面活性劑形成膠團增加多種藥物的表面溶解度，如水楊酸、安定、消炎痛、滅滴靈等。以水楊酸為例，水楊酸可在兩個(gè)Pluronic類(lèi)Pluronic L65及Pluronic F68中增溶，每摩爾Pluronic L65能增溶水楊酸1.3mol，每摩爾Pluronic F68能增溶水楊酸0.93mol，說(shuō)明水楊酸在不同濃度的Pluronic中穩定的溶解度。水楊酸在Pluronic中每分鐘的溶解度（mg/ml×10000）。水楊酸在F68中的溶解度隨活性劑濃度增大而逐漸增加，但L65中隨濃度增加，溶解度迅速增加至大，但以后又逐步減小。本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b）為56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量為9840～14600。
    【性狀】 本品為白色至微黃色半透明蠟狀固體；微有異臭。
    本品在水、中易溶，在無(wú)水或中溶解，在石油醚中幾乎不溶。
    【鑒別】 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集618圖）*。
    【檢查】 酸堿度  取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法測定（通則0631），pH值應為5.0～7.5。
    溶液的澄清度與顏色  取酸堿度項下的溶液，依法檢查（通則0901與通則0902），應澄清無(wú)色，如顯色，與黃色1號標準比色液（通則090）比較，不得更深。
    聚氧乙烯  取本品的含1%四甲基硅烷的氘代（或氘代水，用1%4，4-二甲基-4-硅雜戊磺酸鈉為內標）10%～20%（g/ml）溶液0.5～1.0ml，裝入核磁共振管中，加氘代水1滴，振搖，在核磁共振儀中，從0×10^-6到5×10^-6掃描，以直接比較法定量，按下式計算氧乙烯（EO）值：
    EO=3300_α/（33_α+58）
    式中_α=（A₂/A₁）—1
    A₁為1.15×10^-6處雙峰的積分面積，即代表聚氧丙烯的甲基；
    A₂為（3.2～3.8）×10^-6處復合峰的積分面積，代表聚氧丙烯基、聚氧乙烯基的CH₂O和聚氧丙烯基的CHO；
    EO為聚氧乙烯在整個(gè)分子組成中所占的比例，％。
    不飽和度  稱(chēng)取研細后的本品約15.0g，精密溶液50ml，在磁力攪拌下使*溶解，靜置30分鐘，間斷振搖，加溴化鈉結晶10g，在磁力攪拌下混合2分鐘，立即加酚酞指示液1ml，用甲醇制滴定液（0.1mol/L）滴定，以空白試驗和初始酸度校正[取泊洛沙姆15.0g，加中性甲醇（對酚酞指示液顯中性）75ml溶解后，用甲醇制滴定液（0.1mol/L）中和至對酚酞指示液顯中性]。用下式計算不飽和度，應為0.031～0.065meq/g。
    不飽和度=（V_供-V_空白-V_初始）N/W
    式中  V為供試品、空白和初始酸度消耗的甲醇制滴定液（0.1mol/L）的體積，ml；
    N為甲醇制滴定液的濃度，mol/L；
    W為供試品重量，g。
    平均分子量  取本品適量（約相當于分子量×0.002g），精密稱(chēng)定，精密加鄰苯二甲酸酐-吡啶溶液25ml，再加少許沸石，加熱回流1小時(shí)，放冷，用吡啶沖洗冷凝器兩次，每次10ml，加水10ml，混勻，加塞放置10分鐘，精密加0.66mol/L溶液50ml，再加酚酞-吡啶溶液（1→100）0.5ml，用滴定液（0.5mol/L）滴定，顯微粉紅色，持續15秒*，并將滴定的結果用空白試驗校正，即得。按下式計算供試品的平均分子量：
    平均分子量=2000W/[（B-S）N]
    式中  W為供試品重量，g；
    B為空白消耗滴定液（0.5mol/L）的體積，ml；
    S為供試品消耗液（0.5mol/L）的體積，ml；
    N為滴定液的濃度，mol/L。
    環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、二氧六環(huán)  取本品1g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加二甲基甲酰胺5ml，搖勻，密封，作為供試品溶液。另取環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和二氧六環(huán)適量，用二甲基甲酰胺稀釋制成每1ml中含0.2μg、1μg和2μg的溶液，精密量取上述溶液5ml，置頂空瓶中，密封，作為對照溶液。照氣相色譜法（通則0521）測定，用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱（0.25mm×30m），柱溫：起始溫度70℃，以每分鐘35℃的速率升至220℃，保持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為250℃；檢測器溫度為280℃。頂空瓶平衡溫度為80℃，保溫時(shí)間為30分鐘。環(huán)氧乙烷峰、環(huán)氧丙烷峰和二氧六環(huán)峰之間的分離度應符合要求。按外標法以峰面積計算，含環(huán)氧乙烷不得過(guò)0.0001%，環(huán)氧丙烷不得過(guò)0.0005%，二氧六環(huán)不得過(guò)0.0005%。
    乙二醇和二甘醇  取1，3-丁二醇適量，精密稱(chēng)定，加無(wú)水溶解并稀釋制成每1ml中含0.01mg的溶液作為內標溶液；取本品0.1g，精密稱(chēng)定，置25ml量瓶中，精密加內標溶液1ml，用無(wú)水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取濾液作為供試品溶液；取乙二醇和二甘醇適量，精密稱(chēng)定，用無(wú)水溶解并稀釋制成每1ml中各含0.01mg的混合溶液，量取混合溶液1ml，置25ml量瓶中，精密加內標溶液1ml，用無(wú)水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照氣相色譜法（通則0521），以苯基-聚二甲基硅氧烷（50：50）為固定相。起始溫度60℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升至100℃，再以每分鐘4℃的速率升至170℃，后以每分鐘10℃的速率升至270℃，維持2分鐘。進(jìn)樣口溫度為270℃，檢測器溫度為290℃。取供試品溶液和對照溶液注入氣相色譜儀，按內標法以峰面積計算，含乙二醇、二甘醇均不得過(guò)0.01%。
    丙二醇  取本品適量，精密稱(chēng)定，用無(wú)水稀釋制成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；另取丙二醇適量，精密稱(chēng)定，用無(wú)水稀釋制成每1ml中約含0.005μg的溶液，作為對照溶液。照氣相色譜法（通則0521）測定。以聚乙二醇20M為固定相；起始溫度為130℃，維持1分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至240℃，維持1分鐘，進(jìn)樣口溫度230℃，檢測器溫度250℃。取供試品溶液和對照溶液各1μl注入氣相色譜儀。按外標法以峰面積計算，含丙二醇不得過(guò)0.0005%。
    水分  取本品，照水分測定法（通則0832法1）測定，含水分不得過(guò)1.0%。
    熾灼殘渣  不得過(guò)0.4%（通則0841）。
    重金屬  取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖（pH3.5）2ml，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。
    砷鹽  取本品1.0g，加鹽酸5ml與水23ml，振搖使溶解，依法檢查（通則0822法），應符合規定（0.0002%）。
    【類(lèi)別】  藥用輔料，增溶劑和乳化劑等。
    【貯藏】  遮光，密閉保存。
    附：溶液的配制   取50g，用加有0.5ml的甲醇900ml溶解，加甲醇稀釋到1000ml，搖勻，如顯黃色不能使用；如顯渾濁，應濾過(guò)，如濾后仍渾濁或呈黃色則不能用。本品宜臨用時(shí)新制。貯于棕色瓶中，在暗處保存。
    鄰苯二甲酸酐-吡啶溶液的配制與標定   取吡啶500ml（吡啶含水量應小于0.1%；或取吡啶500ml，加鄰苯二甲酸酐30g，溶解后，進(jìn)行蒸餾，取其中間餾分應用），加鄰苯二甲酸酐72g，劇烈振搖至*溶解或在40℃水浴上加熱使其*溶解，避光，放置過(guò)夜，即得。
    精密量取上述溶液10ml，加吡啶25ml與水50ml，混勻，放置15分鐘，加酚酞-吡啶溶液（1→100）0.5ml，用滴定（0.5mol/L）滴定，消耗滴定液的量應為37.6～40.0ml。

3 作吸收促進(jìn)劑：一方面由于本品使腸蠕動(dòng)變慢，藥物在胃腸道中滯留時(shí)間增長(cháng)，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度，另一方面本品與皮膚相溶性佳，增加皮膚通透性，可促進(jìn)外用藥劑的吸收。

4 作為緩釋材料：分子量大的固體產(chǎn)品，用作粘合劑、包衣材料等以制備片劑、膠囊劑、凝膠劑等，達到緩釋、控釋的目的，現已獲得了較滿(mǎn)意的效果。用量5%～15%。

5 作固體分散劑：Pluronic固體型號的產(chǎn)品，可作為固體分散物的載體，如保泰松、灰黃霉素、洋地黃毒甙與本品制得的固體分散物，大大提高了這些藥物的溶解度，促進(jìn)這些藥物的吸收。用量2%～10%。6 作乳膏劑、栓劑基質(zhì)固體型號的本品不但具可溶性，能促進(jìn)藥物的吸收，作基質(zhì)使用還可起到緩釋。

醫藥級泊洛沙姆

泊洛沙姆系以丙二醇為起始劑，依次經(jīng)環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的陰離子開(kāi)環(huán)聚合反應，得到兩端為聚氧乙烯(PEO)、中間為聚氧丙烯(PPO)的三嵌段共聚物(PEO-PPO—PEO)。相對分子量較高的泊洛沙姆為白色、蠟狀、可自由流動(dòng)的球狀顆?；驖沧⒐腆w，相對分子質(zhì)量較低的泊洛沙姆為半固體或無(wú)色液體?；緹o(wú)臭、無(wú)味，泊洛沙姆的理化性質(zhì)與其型號有關(guān)。

市場(chǎng)的泊洛沙姆共聚物主要南BASF公司提供，商品名為普郎尼克(Pluromic)，在美國指藥用級別和工業(yè)級別的泊洛沙姆，商品名Lutrol的產(chǎn)品在歐洲指藥用級別的泊洛沙姆。普郎尼克的命名原則為，前一位(或前兩位)是聚氧丙烯鏈段的相對分子量的代號；后一位數代表聚氧乙烯鏈段的重量百分比；字母L、P或F分別代表液態(tài)、糊狀或片狀。下表列出了市場(chǎng)中具有代表性的泊洛沙姆產(chǎn)品的結構和理化性質(zhì)。

1. 溶解性

泊洛沙姆是南不同比例聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯鏈段構成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯鏈段相對分子量比例在很大范圍內變動(dòng)。聚氧乙烯的相對親水性和聚氧丙烯的相對親油性使這類(lèi)共聚物具有極不相同的表面活性，衍生出從油溶性到水溶性的多種產(chǎn)品：

2. 曇點(diǎn)

泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于其分子的水合結構被破壞并形成疏水鏈構象而發(fā)生起濁的現象，泊洛沙姆溶解度下降，水溶液發(fā)生渾濁的溫度(即曇點(diǎn))隨分子中親水性鏈段和疏水性鏈段的比例不同而在很大范圍內變化。聚氧乙烯部分相對分子量在70％以上的泊洛沙姆，即使濃度高達10％，常壓下加熱至100。C，仍觀(guān)察不到起濁現象。隨著(zhù)聚氧乙烯部分的比例下降，泊洛沙姆的親水性減弱，曇點(diǎn)降低。溶液濃度增高，曇點(diǎn)也相應降低。

3. 表面活性

作為非離子型表面活性劑，泊洛沙姆的表面活性與結構有關(guān)。泊洛沙姆的親水親油平衡值(HLB值)從疏水性的Poloxamer 401(HLB=0．5)到親水性的Poloxamer 108(HLB=30．5)。聚氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；聚氧乙烯鏈段比例相同的情況下，相對分子質(zhì)量越低，HLB值越高。選擇適宜的泊洛沙姆單獨使用或配合使用，容易獲得乳化液體所需的適宜HLB值。

4. 膠凝作用

除一些相對分子質(zhì)量較低的泊洛沙姆品種外，多數泊洛沙姆在較高濃度時(shí)即形成水凝膠。泊洛沙姆存在兩個(gè)臨界溫度，即低溶液一凝膠轉變溫度(LCST)和高凝膠一溶液轉變溫度(UCST)，較高濃度的泊洛沙姆水溶液在這兩個(gè)溫度之間即形成水凝膠一相對分子量越大，凝膠越易形成。相對分子質(zhì)量在8000以上的泊洛沙姆，形成凝膠的濃度約為20%―30％，這種凝膠可以通過(guò)加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5～l0℃冷藏其水溶液然后轉移至室溫環(huán)境下自然形成。循環(huán)加熱和冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。其膠凝作用是泊洛沙姆分子問(wèn)形成氫鍵的結果。

應用 

可用于靜脈注射劑、吸入劑、眼用制劑、口服散劑、溶液劑、混懸劑和糖漿劑、局部用制劑。

泊洛沙姆可作靜脈注射脂肪乳劑的乳化劑，其中Poloxamer 188具有乳化性能和安全性。但是，以Poloxamer 188為乳化劑的乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，其物理穩定性將受一定程度的影響。

高相對分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質(zhì)材料，在化妝品和牙膏中也可作為基質(zhì)材料使用。近年來(lái)，泊洛沙姆水凝膠的溫度敏感性被用來(lái)制備熱敏型的緩釋、控釋制劑，如*注射劑、*滴眼液等。

泊洛沙姆的其他應用包括：在液體藥劑中用作增稠劑、分散劑、助懸劑；在化妝品中用作乳化劑、潤濕劑和香精的增溶劑等。

近20年來(lái)，泊洛沙姆或PEG作為生化試劑應用于血漿蛋白的分離是一種理想而有效的方法。一般水溶性聚合物(如PEG)難與終產(chǎn)品分離，而泊洛沙姆不溶血，且其處理血漿過(guò)程一般在室溫和低溫條件下進(jìn)行，在低于室溫時(shí)，血漿中的各種蛋白在泊洛沙姆108溶液中有不同的溶解度，能形成不溶性絡(luò )合物，已經(jīng)成功地被應用于白蛋白、免疫血清球蛋白、第8因子濃縮制劑和復合凝血酶原等的分離和精制。

安全性

狗和家兔的毒性試驗表明，5％和10％的泊洛沙姆溶液對眼、皮膚和牙齦無(wú)刺激性、無(wú)致敏性。Poloxamer 188大鼠口服的LD50為9．4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7．5g/kg；小鼠口服的LD50為15g/kg，小鼠靜脈注射LD50為lg/kg。Poloxamer 188在體內不被代謝，以原形由腎臟排出。